Pertimbangan Stereokimia dalam Merancang Sintesis

(Stereochemical Considering in Planning Synthesis)

Stereokimia adalah susunan ruang dari atom dan gugus fungsi dalam molekul umumnya, molekul organik dalam obyek tiga dimensi yang merupakan hasil hibridisasi dan ikatan secara geometri dari atom dalam molekul. Artinya bagaimana atom-atom dalam sebuah molekul diatur dalam ruang satu terhadap ruang yang lainnya. Stereokimia berkaitan dengan bagaimana penataan atom-atom dalam sebuah molekul dalam ruang tiga dimensi. Retrosintesis adalah proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material start yang tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan gugus fungsi atau interkonversi gugus fungsional (IGF). Analisis retrosintetis adalah teknik pemecahan masalah dalam merencanakan sintesis organik. Analisis retrosintesis hanya akan berhasil jika di arahkan ke suatu tujuan tertentu. Tujuan dasarnya adalah untuk menghasilkan prekursor yang bertanggung jawab terhadap ketersediaan starting material. Namun, tujuan ini bisa digunakan sebagai dasar pedoman hanya ketika starting material yang mungkin, bisa diidentifikasi dari struktur target. Secara umum, starting material tidak akan diperoleh dengan mudah jika senyawa targetnya sangat kompleks ( dan oleh karena itulah digunakan retrosintesis analisi ). Analisis retrosintesis ini diarahkan untuk penyederhanaan molekular.

Strategi Stereokimia

Di sini fokusnya adalah pada penghapusan stereocenters di bawah stereokontrol. Stereokontrol dapat dicapai melalui kontrol mekanistik atau kontrol substrat. Rekoneksi yang memindahkan stereocenter dari rantai (di mana mereka sulit untuk diperkenalkan) ke dalam cincin (di mana pengenalan biasanya jauh lebih mudah) juga dapat dianggap stereokimia strategis.

Permasalahan dalam sintesis pada dasarnya adalah masalah dalam desain dan perencanaan. Mengingat sintesis hanya menghasilkan 1 senyawa organik tertentu, dimana senyawa target telah didefinisikan secara tepat, baik sebagai struktur maupun stereokimia. Maka selalu ada berbagai cara agar tujuan tersebut dapat dicapai yaitu melalui penggunaan bahan awal yang sama atau yang berbeda.

Metodologi umum dalam perencanaan sintesis melibatkan dua langkah, yaitu (1) Mempertimbangkan berbagai cara yang memungkinkan kerangka karbon yang diinginkan dapat dibangun, baik dari molekul yang lebih kecil atau oleh perubahan pada beberapa kerangka yang ada. (2) Mempertimbangkan pembentukan gugus fungsi yang diinginkan pada rangka karbon yang diinginkan juga. Dalam banyak kasus, gugus fungsi yang diinginkan dapat dihasilkan sebagai konsekuensi dari reaksi dimana kerangka yang diinginkan itu sendiri dihasilkan.

Bahan Dasar (Starting Material)

Bahan awal organik termurah yang tersedia adalah metana, etena, etin, propena, butena, benzena, dan metilbenzena (toluena). Banyak bahan kimia yang dapat disiapkan dengan mudah dan hasil yang tinggi dari salah satu hidrokarbon tersebut. Alasan lainnya karena relatif tidak mahal dan banyak tersedia.

Permasalahan :

1. Bagaimana penggunaan starting material yang murni secara enansiomer?

2. Bagaimana penggabungan suatu resolusi ke dalam rencana sintesis?

DAFTAR PUSTAKA

http://cheminf.cmbi.ru.nl/cheminf/ira/strat.shtml

Willis, C.L. 2004. Sintesis Organik. Penerjemah : Marcellino Rudyanto. Surabaya : Airlangga University Press.

Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

COMBINATORIAL CHEMISTRY

Kombinatorial adalah cabang matematika untuk memperoleh jumlah cara pengaturan objek-objek tertentu dalam himpunannya. Dengan menghitung secara kombinatorial, dapat diperoleh jumlah kemungkinan pengaturan dari sejumlah objek dalam suatu himpunan tanpa harus mengenumerasi(pencacahan) kemungkinan tersebut secara satu per satu.

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.

 Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A₁ hingga An, dengan B₁ hingga Bn.

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu :

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses inidilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masingpereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih.Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakangabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.

Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan makajumlah dimer yang terbentuk Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yangberjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu

X ⁿ

Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapatterbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tetapi mirip.

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat.Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas danterdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkaitpada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahan-bahan

yang menjadi prasyarat seperti untuk melakukan sintesis pada fase padat.

Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan). Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya. 

Pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasilreaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui prosesscreening, pemisahan molekul-molekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Sintesis kombinatorial - molekul kecil

Kimia kombinatorial dinamis menggunakan pendekatan yang berbeda untuk sintesis perpustakaan senyawa. Perpustakaan kombinatorial dinamis dihasilkan dari serangkaian dari blok pembangun reaktif yang dapat bereaksi dengan satu sama lain melalui reaksi reversibel. Dalam hal ini, distribusi produk di perpustakaan ditentukan oleh stabilitas relatif dari anggotanya. Salah satu komponen pada perpustakaan dapat distabilkan dengan menambahkan templat daripada yang dapat membentuk ikatan non-kovalen dengannya. Hal ini mengubah distribusi produk dan lebih menyukai pembentukan anggota perpustakaan yang stabil dengan mengorbankan komponen.

Sebuah diagram yang menggambarkan penggunaan perpustakaan kombinatorial dinamis untuk memilih reseptor optimal

Teknik piramida untuk memproduksi perpustakaan kimia kombinatorial besar

Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial

Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen.

Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon.

Permasalahan :

1. Bagaimana penggunaan perpustakaan kombinatorial dinamis secara optimal?

DAFTAR PUSTAKA

http://informatika.stei.itb.ac.id/~rinaldi.munir/Matdis/20082009/Makalah2008/Makalah0809-086.pdf.

https://wikivisually.com/lang-id/wiki/Kimia_kombinatorial.

Reaksi Diels-Alder

            Reaksi Diels-Alder merupakan salah satu cara membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi Diels-Alder berlangsung antara diena terkonjugasi (1) dengan suatu dienofil (2). Selain alkena, alkuna (3) juga dapat bertindak sebagai dienofil.

Adanya gugus penarik elektron pada dienofil akan menyebabkan reaksi semakin mudah berlangsung. Reaksi ini bersifat regioselektif dan stereoselektif karena proses pembentukan cincin berlangsung dalam satu tahap sehingga tidak ada waktu untuk berotasi. Trans dienofil (4) akan memberikan produk trans, dan begitu sebaliknya untuk cis dienofil

Pada reaksi Diels-Alder biasanya terdapat istilah produk ekso dan produk endo. Istilah ini mengacu pada hubungan antara gugus penarik elektron dan dienofil terhadap ikatan rangkap pada cincin sikloheksena yang baru terbentuk. Dalam praktek, produk endo umumnya lebih dominan karena merupakan produk kinetik, sementara produk ekso yang lebih stabil merupakan produk termodinamik.

Siglure (5) merupakan atraktan sintetik yang digunakan sebagai umpan untuk lalat buah Mediteranean. Senyawa ini memiliki hubungan transdan dapat dibuat dari trans dienofil.

Dalam pabrik etil ester lebih mudah digunakan dan baru diganti dengan alkohol yang lebih kompleks setelah reaksi Diels-Alder.

Limonen (7), senyawa pemberi aroma pada buah jeruk adalah produk nyata dari reaksi Diels-Alder. Diskoneksi Diels-Alder akan memberikan diena dan dienofil yang berupa trans diena. Agar reaksi berlangsung sesuai dengan harapan, salah satu ikatan rangkap pada dienofil ditransformasi menjadi karbonil yang nantinya dapat dibuat melalui reaksi wittig.

Permasalahan :

11. Bagaimana hubungan gugus substituen penarik elektron terhadap reaksi Diels-Alder ini?

DAFTAR PUSTAKA

https://documents.tips/documents/141906845-reaksi-diels-alder.html

Stereokontrol Dan Pembentukan Cincin

(Stereocontrol And Ring Formation)

Stereocontrol untuk cincin cyclohexane mapan dalam kimia organik, sebagian besar karena posisi preferensial aksial / ekuatorial substituen pada cincin. Model stereokontrol makrosiklik substitusi dan reaksi cincin menengah dan besar dalam kimia organik, dengan unsur-unsur stereogenik jarak jauh memberikan pengaruh konformasi yang cukup untuk mengarahkan hasil reaksi.

Asumsi awal terhadap macrocycles dalam kimia sintetik menganggapnya terlalu floppy untuk memberikan kontrol stereokimia atau regiokimia dalam suatu reaksi. Eksperimen W. Clark Masih di akhir 1970-an dan 1980-an menantang asumsi ini,  sementara beberapa yang lain menemukan data kristalografi  dan data NMR  yang menyarankan cincin makrosiklik bukanlah floppy, spesies yang didefinisikan secara tidak tepat banyak diasumsikan.

Sejauh mana cincin makrosiklik baik kaku atau floppy sangat bergantung pada substitusi cincin dan ukuran keseluruhan. Secara signifikan, bahkan preferensi konformasi kecil, seperti yang dibayangkan dalam macrocycles floppy, dapat sangat mempengaruhi keadaan dasar dari reaksi yang diberikan, menyediakan stereocontrol seperti dalam sintesis miyakolide.  Pemodelan komputasi dapat memprediksi konformasi cincin menengah dengan akurasi yang wajar, karena masih menggunakan perhitungan mekanika mekanika molekul untuk memprediksi konformasi cincin untuk menentukan reaktivitas potensial dan hasil stereokimia.

Kelas reaksi yang digunakan dalam sintesis produk alami di bawah model stereokontrol makrosiklik untuk memperoleh stereokimia yang diinginkan meliputi: hidrogenasi seperti pada neopeltolide  dan (±) -methynolide,  epoksidasi seperti dalam (±) -periplanone B dan lonomisin A, hidroborasi seperti dalam 9-dihidroerythronolide B,  enolat alkilasi seperti di (±) -3-deoxyrosaranolide, dihydroxylations seperti di cladiell-11-ene-3,6, 7-triol, dan pengurangan seperti di eucannabinolide.

1.      Kontrol Stereo pada Sistem Asiklis.

Reaksi pada molekul asiklis dapat menghasilkan diastereomer dan pengertian “penontrolan stereokimia”, yang biasanya digunakan untuk suatu usaha menghasilkan satu diastereomer sebagai produk utama dari reaksi. Usaha – usaha untuk mengontrol stereokimia yang penting meliputi: Selektivitas markonikov atau anti markonikov, Retensi atau inversi konfigurasi, Selektivitas cis-trans, Selektivitas syn-anti dan Pengaruh khelasi heteroatom.

a.   Selektivitas Markonikov/ Anti Markonikov

Reaksi khas yang menggambarkan adisi markonikov adalah reaksi HBr dengan 2-metil 2-butena yang menghasilkan 2-bromo 2-metil butana. Reaksi adisi anti markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, yang menghasilkan alkohol pimer, setelah oksidasi terhadap intermediet alkil boran. Jika reaksi menghasilkan karbokation, maka orientasi Markonikov pasti dihasilkan. Jika diinginkan adisi anti-Markonikov, maka pengubahan pada mekanisme reaksi harus terjadi.

Reaksi HBr dengan 2-metil-2-butena yang menghasilkan 2-bromo-2-metil-butana.

b.   Retensi vs Inversi Konfigurasi

Contoh sederhana untuk menginversi pusat stereokimia adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian ,maka tipe SN2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut. Contoh sederhana proses ini adalah konversi (S)-2-pentanol menjadi tosilat yang sesuai, yang dapat diganti dengan nukleofilik seperti azida dan ada hasil, dengan kontrol sempurna pusat stereogenik. Ini merupakan metode efektif untuk menginversi pusat stereo dengan pengikatan gugus fungsi yang berbeda.

Contoh pengontrolan konfigurasi pusat khiral adalah konversi alkohol sekunder khiral menjadi klorida sekunder yang sesuai dengan tionil klorida

c.   Selektivitas cis-trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna dengan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena.Keadaan yang berlawanan, reaksi alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena.

d.   Selektivitas syn-anti

            Reaksi enolat yang dibicarakan sebelumnya merupakan contoh yang baik tentang kemampuan untuk mempengaruhi atau mengontrol distereoselektivitas, dengan mengubah basa atau kondisi reaksi lain. Produk-produk akhir dari serangkaian reaksi ini adalah syn diastereomer dan anti diastereomer. Rekasi lain di mana syn dan anti diastereomer dapat dibentuk, tetapi satu yang perdominan, yaitu pada contoh konversi alkena menjadi 1,2-diol. Metode untuk menghasilkan diol secara stereoselektif dimulai dengan epoksida, yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida (atau dangan nukleofil oksigen lain). Pada contoh ini, syn diol dibentuk melalui pelepasan nukleofil hidroksida dari sisi belakang ke karbon yang kurang terhalang. Hasil yang diperoleh adalah syn-diol. Dalam beberapa hal,mungkin mengontrol pembukaan cincin epoksida,terutama terhadap molekul siklis,seperti pada reaksi 1-fenilsikloheksena oksida dengan hidroksida.

            Metode untuk menghasilkan diol secara streoselektif dimulai dengan epoksida yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida

e.   Khelasi Heteroatom

            Salah satu faktor utama untuk mengontrol distereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga (pengaruh gugus tetangga). Keadaan ini dapat ditunjukkan pada reaksi alkohol alilik khiral dengan asam peroksi. Koordinasi dengan oksigen dan pelepasan oksigen elektrofilik dari sisi tersebut menghasilkan alkohol epoksi.

            Epoksidasi asimetris Sharples memanfaatkan selektivitas yang timbul dari koordinasi dengan alkohol alilik oleh penambahan agen khiral untuk mengontrol selektivitas. Pengikatan alkohol alilik pada logam adalah penting untuk pelepasan oksigen elektrofilik dan juga untuk pengontrolan orientasi alkena relatif terhadap agen epoksidasi. Kecenderungan terjadinya khelat heteroatom tergantung pada pereaksi yang digunakan. Zink borohidrida mengadakan koordinasi yang sangat kuat dengan heteroatom, tetapi litium aluminium hidrida menunjukan selektivitas yang kurang. Hal ini disebabkan oleh koordinasi yang lemah dengan heteroatom.

            Salah satu faktor utama untuk mengontrol diastereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga.

2.  Stereo Kontrol melalui precursor siklis

            Sistem siklis dapat digunakan  untuk memprediksikan gugus fungsi, sering dengan control regiokimia dan steriokimia. Cincin kemudian dibuka untuk memperperoleh  system asiklis, dan regioimia dan strereokimia subtituen telah ditetapkan (ditemukan). Contoh penerapan masalah dilakukan dengan cara disintesis senyawa organic  secara efektif.

            Penambahan dan pengaturan gugus fungsi adalah konversi sikloheksanoan menjadi epoksiteron. Penambahan dengan tosilhidrasin dalam asam asetat akan menyebabkan terjadinya pemecahan cicin Eschenmoser dan menghasilkan. Hidrogenasi Lindlar memberikan feromon seks utama dari Doglas fir Fussockmoth.

Reaksi pembentukan cincin

Prinsip serupa memandu konformasi energi terendah dari sistem cincin yang lebih besar. Bersama dengan asas stereokontrol asiklik yang diuraikan di bawah ini, interaksi halus antara substituen jarak jauh dalam lingkaran besar, analog dengan yang diamati untuk 8-10 cincin beranggota, dapat mempengaruhi preferensi konformasi dari sebuah molekul. Dalam hubungannya dengan efek substituen jarak jauh, interaksi asiklik lokal juga dapat memainkan peran penting dalam menentukan hasil reaksi makrosiklik. Fleksibilitas konformasi cincin yang lebih besar berpotensi memungkinkan kombinasi stereokontrol asiklik dan makrosiklik untuk reaksi langsung.

Permasalahan :

1. Kenapa digunakan epoksidasi Asimetris sharples dalam khelasi heteroatom?

2. Bagaimana kecenderungan terjadinya khelat heteroatom dalam suatu reaksi?

DAFTAR PUSTAKA

https://en.wikipedia.org/wiki/Macrocyclic_stereocontrol

Smith, M. B. 2017. Organic Synthesis Third Edition. Belgium.